Mengapa begitu sulit menemukan obat untuk Lupus?

Dilihat 228 • Ditanyakan 9 bulan lalu
1 Jawaban 1

Penelitian lupus tertahan oleh riwayat pemilihan yang buruk dalam riset dasar dan klinisnya.

Satu, ketergantungan yang salah dalam model hewan pre-klinis (1, 2). Bagaimana awal mula lupus? Apa yang terjadi pada jaringan dan organ yang terpengaruh? Tidak mengejutkan, model tikus tetap menjadi andalan dalam penelitian dasar lupus untuk beberapa dekade yang lalu sebagaimana mereka telah menjadi model pada banyak penelitian biomedis dasar lainnya. Sayangnya, nasib kurang baik dialami oleh kandidat obat yang disarankan klinis pada dua model lupus yang paling populer, yakni MRL/lpr dan NZB/NZW, tidak secara langsung bisa diaplikasikan pada penyakit manusia.

Dua, desain studi Pengujian Klinis yang buruk (2, 3, 4). Faktor-faktor penyebabnya antara lain ukuran studi yang kurang (dan karenanya statistiknya kurang kuat), penggunaan simultan Rx standar lupus seperti glukokortikoid atau imunosupresan, segmentasi pasien berdasar penyakit yang amat sangat buruk, fitur genetik dan etnis, dan para pembuat aturan mendesak ambang superioritas yang lebih tinggi ketimbang non-inferioritas.

Kedua faktor ini bersama-sama menciptakan lingkaran tak produktif yang terus merugikan diri sendiri dan menimbulkan pendekatan tak terarah bagi teurapetik lupus. Meski gen sendiri tak bisa menjelaskannya, uji klinis telah jelas-jelas mengabaikan segmentasi pasien yang efektif, ada komponen gen pada kecenderungan lupus. Akan tetapi, menanganinya jauh dari kata sederhana atau mudah. Sebagai contoh, hasil dari Genome-Wide Association Studies (GWAS) telah sangat mengecewakan (5). Kecocokan monozigot kembar dengan SLE (Systemic Lupus Erythematosus) hanya ~30% (6, 7), yang menunjukkan bahwa hubungan antara gen-lingkungan belum terpecahkan. Tingkat SLE 3x lebih tinggi diantara Hispanik dan Afrika-Amerika pada Amerika Serikat. Akan tetapi, kontras dengan apa yang diprediksi disposisi gen, prevalensi SLE jauh lebih tinggi pada Afrika Amerika dibanding Afrika Barat (8), lagi-lagi menunjukkan hubungan antara gen-lingkungan yang belum terpecahkan dengan lengkap. Jenis data seperti itu sangat mendorong agar etnis ikut mempengaruhi risiko lupus. Namun, itu telah diabaikan dalam desain uji klinis lupus (2, 3).


Alih-alih penyakit tunggal, Lupus amat sangat heterogen sehingga lebih tepat disebut sindrom klinis: uji klinis akan dapat mengambil manfaat dari segmentasi pasien yang lebih baik. Lupus bukanlah penyakit tunggal, melainkan adalah sindrom klinis dengan berbagai macam penyakit berkumpul menjadi satu yang tak pernah ada dalam riwayat praktik. Hal ini terlihat dari fakta bahwa lupus mentarget jaringan dan organ yang berbeda-beda pada pasien yang berbeda, bervariasi mulai dari kulit hingga ginjal, paru-paru, otak dan jantung. Bisa dibilang, pasien dengan lupus nephritis, contohnya, penyakit lupus ginjal, adalah mereka yang mengalami prognosis terburuk (1, 2, 3, 9). Sayangnya, mereka juga salah satu yang memiliki opsi Rx paling sedikit.

Contoh ilustrasi dari permasalahan struktur dalam riset lupus yang selalu menghilangkan yang paling dibutuhkan dari yang paling menguntungkan timbul dari Belimumab (Benlysta, Sains Gen Manusia/GlaxoSmithKline), sebuah antibodi manusia anti-BAFF yang baru-baru ini secara penuh disetujui sebagai Rx lupus. Saat disetujui oleh FDA pada Maret 2011, ia menjadi obat pertama yang disetujui untuk segala jenis atau kelas SLE dalam >50 tahun. Tapi, menurut sebuah review (1), dua pengujian kunci Belimumab Fase III mengecualikan pasien dengan nephritis aktif yang parah atau penyakit CNS (central nervous system), misalnya, kelompok yang dianggap memiliki kebutuhan teurapetik paling besar yang belum terpenuhi.


Tidak seperti penyakit auto imun umum lainnya, Lupus berkembang ke arah yang berbeda yang tetap tak terpecahkan. Dengan kecenderungan 9:1 wanita:pria, lupus didominasi oleh wanita (10, 11). Untuk hal ini, lupus serupa dengan penyakit auto imun umum lainnya seperti Grave, thyroiditis Hashimoto, MS (Multiple Sklerosis), RA (rheumatoid arthritis), Sirosis Saluran Empedu Primer dan Sindrom Sjogren. Akan tetapi, tidak seperti RA dan psoriasis yang mengalami remisi selama kehamilan, lupus cenderung memburuk (12). Contoh ilustratif menunjukkan disfungsi kekebalan tubuh pada lupus amat sangat rumit dan berbeda dari penyakit auto imun lainnya. Oleh karena itu, pendekatan yang bisa meredakan gejala penyakit auto imun lainnya justru kontra-produktif pada lupus.

Baru-baru ini ada ledakan dalam biologi yang mentarget sitokin Tumor-Necrosis Factor (TNF-alpha). Biologis seperti ini telah disetujui untuk Ankylosing spondylitis, penyakit Crohn, Psoriasis, Psoriatic arthritis, RA (13). Akan tetapi, manfaat klinis inhibisi TNF pada lupus masih tidak jelas dan memang terkadang kontra produktif. Karenanya tak satupun biologis baru-baru ini yang sudah disetujui untuk lupus.

Sedangkan interferon Tipe I seperti IFN-beta 1a dan 1b adalah obat-obatan generasi pertama untuk pereda Multiple Sclerosis yang kambuhan, penyakit autoimun umum lainnya, sekresi interferon tipe I yang terus menerus ternyata merupakan fitur utama lupus (14). Fakta bahwa banyak pengujian klinis terbaru yang menguji biologis terakhir mentarget sel-sel B atau sitokin diakhiri lebih awal karena bersifat racun yang tak terduga (1, 3) hanya makin menekankan bahwa imunologi lupus masih sangat kurang dipahami. Hal ini mengembalikan kita ke titik awal lagi, model-model prediktif pre-klinis yang kurang bagus. Kandidat obat yang menjanjikan dalam model pre-klinis berujung tidak menjanjikan sama sekali.

Terjawab 9 bulan lalu
Kau memiliki jawaban yang lebih baik?
Tulis jawaban sekarang